Par un matin d’automne, Deborah Sheldon et ses quatre enfants sont sauvagement assassinés. Leur meurtre suscite des inquiétudes : certains habitants affirment avoir vu déambuler la silhouette de Paul Sheldon, le père, mort et enterré tout récemment. Pour tirer au clair cette situation, le journaliste Shelby Williams se rend sur les lieux du drame, à Chesstomb, pour y enquêter. La tombe de Paul Sheldon a été saccagée et son corps a disparu.

Aux premiers contacts Shelby en apprend plus sur le passé de la ville : son nom provient du massacre de toute une colonie de familles au XIXe siècle lors d’une partie de jeu d’échec humain, entre deux bandes rivales de scélérats : Borrow Limeley et Finnegan Mower.

Shelby Williams fait ensuite la connaissance de Mr et Mrs Motherwell. Tous deux sont hantés par le deuil de leur fils morts dans des circonstances étranges, puis celle de Joey Milton, référence en matière d’histoire de la ville. Celui-ci attire l’attention du journaliste sur une maison nommée Myseri, située aux abords de la ville, et son étrange passé. Elle vient tout juste d’être transmise en héritage à William Halsey, descendant indirect d’Albert Halsey dont le frère médecin est une célébrité de la ville. Shelby raconte l’histoire dans une lettre à sa femme.

« Immédiatement après la succession, un homme étrange et effrayant, le vieux docteur Karl Graves, propose avec insistance à William de racheter la maison ainsi que tout ce qu’elle contient, en particulier ce qui se trouve au sous-sol. Intrigué, William décide de s’y rendre accompagné de Stephany Abernaty, loyaliste chargée de la succession. Lorsqu’ils pénètrent dans la maison abandonnée, ils sont les premiers depuis les années 1920 à y entrer. Ils découvrent au sous-sol des restes d’installations médicales et un coffre contenant un curieux demi-crâne ainsi qu’une fiole de sérum encore luminescent. William, suspectant son aïeule et son frère Allan d’avoir pratiqué des expériences de vivisection, cherche à découvrir le fin mot de l’histoire. Il s’avère que le crâne appartient au philosophe René Descartes alors que la fiole de sérum reste, elle, un mystère. »

Shelby est distrait dans ses recherches par la lecture d’un vieux journal rédigé par un certain Charles Foster Wade, qui explicite des évènements arrivés dans les années 1920 et impliquant Allan Halsey, Karl Graves, Herbert West un jeune médecin rival, et un certain auteur Howard Phillips Lovecraft. Dans son journal, Wade décrit sa relation et son amitié avec Lovecraft, ainsi que leur rencontre avec Herbert West, lors d’une réception donnée par Allan Halsey, doyen de la faculté de médecine. Wade et Lovecraft, alors journalistes amateurs, sont très intéressés par l’annonce de West : il possèderait un sérum capable de revivifier la chair morte. Il leur propose d’en être les témoins pour en retranscrire les faits. Herbert West avait acquis la maison Misery pour les besoins de ses travaux. C’est dans le sous-sol que le trio West, Lovecraft et Wade se livrent en fait à des expériences macabres. L’une d’elle tourne au cauchemar, tuant la maîtresse du docteur Karl Graves et suscitant la haine de ce dernier.

Le journal s’achève sur la mort d’Allan Halsey pendant une altercation qui survient au milieu d’une nouvelle réanimation au domicile de West. Une question reste sans réponse : d’où vient ce curieux sérum et pourquoi fait-il revivre les morts ?

Shelby Williams poursuit son enquête et des faits de plus en plus terribles surviennent à Chesstomb suite au meurtre des Sheldon. Une invasion terrifiante de cadavres ambulants et sauvages oblige l’armée à intervenir. Des documents attestent de l’implication du docteur Karl Graves dans cette série d’horreurs. Lui seul sait d’où provient le sérum. William Halsey en trouve l’origine à ses dépens tombant sur le corps noirâtre et chitineux d’une créature effrayante dans une pièce cachée au sous-sol.

Il découvre que son aïeul, Albert, a autrefois eu une liaison avec une très jeune femme du nom d’Elizabeth Quincey. Celle-ci était au courant des évènements survenu dans Misery et sais comment combattre la terrible créature qui y git. Il s’agirait de Sharmat, un démon que les légendes font remonter jusqu’à l’âge du Christ et que les évangiles apocryphes décrivent comme son jumeau négatif, possédant les mêmes pouvoirs de résurrection, mais néfastes. À cette occasion, il apprend aussi qu’Elizabeth a eu une fille, Déborah, épouse d’un certain Paul Sheldon. Après la mort brutale de sa famille, Elizabeth comprend qu’elle n’a d’autre choix que de retourner à Chesstomb pour y détruire Sharmat, dont le projet est de déclencher l’Apocalypse et ressusciter les morts. Elle le détruit faisant appel à des forces célestes, ce qui engendre une tempête qui ravage en partie la ville.

Le texte s’achève par un dernier journal, celui du docteur Nathanaël Crave, directeur d’un établissement psychiatrique. Il y décrit l’étrange obsession d’un de ses patients pour les échecs, le noir et le blanc, et ses goûts pour les jeux de mots. Il se nomme William Halsey, c’est romancier et a écrit une histoire affreuse de ville maudite nommée Chesstomb. Pour la rendre plus crédible, il s’est créé un personnage de journaliste sous forme d’anagramme : Shelby Williams. Lorsque Halsey est retrouvé pendu dans sa chambre, le docteur Crave découvre dans ses affaires une étrange fiole de sérum luminescent ainsi que le manuscrit du livre.